肝痘核變性是一種什么病？

      肝豆?fàn)詈俗冃裕址QWilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其發(fā)病率約為1／（50萬(wàn)～l00萬(wàn)），以不同程度的肝細(xì)胞損害、腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著環(huán)為其臨床特征?！景l(fā)病機(jī)制】發(fā)病機(jī)理迄未闡明，已知其基本代謝缺陷是肝不能正常合成銅藍(lán)蛋白和自膽汁中排出銅量減少。銅是人體所必需的微量元素之一。許多重要的酶都有銅離子參與合成，如細(xì)胞色素氧化酶，過氧化物歧化酶，酪氨酸酶，多巴胺β-羥化酶，賴氨酰氧化酶和銅藍(lán)蛋白等。但是，機(jī)體內(nèi)銅含量過多時(shí)，高濃度的銅會(huì)使細(xì)胞受損和壞死、導(dǎo)致臟器功能損傷。其細(xì)胞毒性可能是由于：它與蛋白質(zhì)、核酸過多結(jié)合；或是使各種膜的脂質(zhì)氧化；或者是產(chǎn)生了過多的氧自由基。因此，銅缺乏或過量貯積都會(huì)造成嚴(yán)重疾病。人體內(nèi)銅的穩(wěn)定是由腸道吸收和膽汁排出兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡維持的。飲食中的銅約有40％－60％在上段小腸被吸收，銅離子必須與氨基酸或寡肽形成低分子量的復(fù)合物后始通過腸粘膜，然后經(jīng)門靜脈進(jìn)人肝臟供肝細(xì)胞合成銅藍(lán)蛋白之用，每日約有0.5～1mg銅被合成銅藍(lán)蛋白。用同位素研究結(jié)果表明：攝入血循環(huán)的銅在數(shù)小時(shí)內(nèi)即有60％～90用被肝臟吸收；攝入8小時(shí)后，由肝臟合成的銅藍(lán)蛋白逐漸重新返回血循環(huán)。銅藍(lán)蛋白是由1046個(gè)氨基酸所組成的一種糖蛋白，其編碼基因位于3q23－q25，分子量約為I32ku，每一分子中含有6－7個(gè)銅原子。它是一種氧兒酶，可使二價(jià)鐵氧化為三價(jià)鐵促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白合成，井可催化腎上腺素，5－羥色胺和多巴膠等生物胺的氧化反應(yīng)。在正常人血漿中，90％～95％的銅結(jié)合在銅藍(lán)蛋白之中，僅少量與白蛋白或氨基酸結(jié)合，后者是銅在血液和各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。肝臟是進(jìn)行銅代謝的主要器官。人體內(nèi)總銅量（約100mg）的8％貯存于肝內(nèi)，其濃度居各臟器之首，其次為腦、心、腎等組織。正常成人肝銅中約80％與金屬硫因（一種小分子蛋白，其編碼基因位于第16號(hào)染色體）相結(jié)合而貯于細(xì)胞漿內(nèi)，其余則與各種肝臟酶結(jié)合存在。肝細(xì)胞依靠其溶酶體合成銅藍(lán)蛋白并分泌人膽汁，人體每日經(jīng)由膽汁排出銅12－17mg，尿中排出量?jī)HO.07mg左右。當(dāng)這種機(jī)制發(fā)生缺陷時(shí)，銅自膽汁中排出銳減，但由于患者腸道吸收銅功能正常，因此大量銅貯積在肝細(xì)胞中最終導(dǎo)致肝功能異常和肝硬化。同時(shí)血液中非銅藍(lán)蛋白銀含醫(yī)增高，致使由尿中排出增加和在腦、腎、肌肉和眼等組織中大量沉積，臨床出現(xiàn)各系統(tǒng)被累及的相應(yīng)癥狀?！静±怼扛渭?xì)胞最初呈現(xiàn)脂肪浸潤(rùn)改變，以門脈區(qū)周圍為顯著。在電鏡下：可見線粒體形狀、大小不一，基質(zhì)密度增加，內(nèi)、外層膜分離和嵴間距增寬等改變，同時(shí)可見基質(zhì)內(nèi)有空泡狀或結(jié)晶狀包涵體；溶酶體內(nèi)含有脂質(zhì)顆粒；過氧化酶體形態(tài)不一，且其基質(zhì)呈顆粒狀或絮狀。隨著病程進(jìn)展，肝組織出現(xiàn)纖維化和肝硬化改變。有些患者的肝臟損害改變與慢性活動(dòng)性肝炎不易區(qū)別。【臨床表現(xiàn)】患兒肝臟內(nèi)銅的貯積在嬰兒期即已開始，但很少在6歲以前出現(xiàn)臨床癥狀，且其發(fā)病年齡和臨床癥狀變異較大。整個(gè)病程大致可以分為3個(gè)階段。首先是從出生后開始的無(wú)癥狀期，在此期間，患兒除有輕度尿銅增高外一切正常，甚少被發(fā)現(xiàn)。至6～8歲以后，隨著肝細(xì)胞中銅沉積量的增加，逐漸出現(xiàn)肝臟受損癥狀，發(fā)病隱襲。初時(shí)因癥狀輕微，易被忽視，或可反復(fù)出現(xiàn)疲乏，食欲不振、嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。其中有部分病例可能并發(fā)病毒性肝炎，多數(shù)與慢性活動(dòng)性肝炎不易鑒別，亦有少數(shù)病情迅速發(fā)展至急性肝功能衰退者。約15％本病患兒在出現(xiàn)肝病癥狀前可發(fā)生溶血性貧血，這種溶血過程常常是一過性的。由于患兒此時(shí)常無(wú)K－F環(huán)出現(xiàn)，因此，對(duì)凡是非球形紅細(xì)胞性溶血性貧血、且Coombs試驗(yàn)陰性的患兒都應(yīng)注意除外本病的可能性。患兒在本階段內(nèi)尿銅明顯增高，血清銅藍(lán)蛋白含量低下，一般尚無(wú)K－F環(huán)。繼而，銅開始在腦、眼、腎和骨骼等肝外組織中沉積日趨嚴(yán)重，尿銅更高，血清銅藍(lán)蛋白明顯低下?；純涸?2歲以后逐漸出現(xiàn)其他器官功能受損的癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)的早期癥狀主要是構(gòu)語(yǔ)困難（訥吃）、動(dòng)作笨拙或不自主運(yùn)動(dòng)、表情呆板、吞咽困難、肌張力改變等，發(fā)展到晚期時(shí)精神癥狀更為明顯，常見行為異常和智能障礙；腎病癥狀包括腎結(jié)石、蛋白尿。糖尿、氨基酸尿和腎小管酸中毒表現(xiàn)；角膜色素環(huán)常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，開始時(shí)銅在角膜周緣的上、下方沉積為主，逐漸形成環(huán)狀，呈棕黃色，初期需用裂隙燈檢查；約20％患兒發(fā)生背部或關(guān)節(jié)疼痛癥狀，X線檢查常見骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)間隙變窄或骨贅生等病變。少數(shù)本病患者尚可并發(fā)甲狀旁腺功能減低、葡萄糖不耐癥、胰酶分泌不足、體液或細(xì)胞兔疫功能低下等情況?！驹\斷】本病是可治性的，治療開始愈早，預(yù)后愈好，但由于本病的早期癥狀常較隱匿，容易延誤診斷。因此，對(duì)有本病家庭史、原因不明的肝病、溶血性貧血、腎臟病變或精神神經(jīng)癥狀的患兒，都要考慮本病的可能性，采取必要的實(shí)驗(yàn)室檢查?！局委煛恐委煹脑瓌t是減少銅的攝入和增加銅的排出，以改善其癥狀。（一）低銅飲食每日食物中含銅量不應(yīng)＞1mg，不宜進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅(jiān)果等含銅量高的食物。（二）銅絡(luò)合劑青霉胺（D－Penicillamine）是目前最常用的藥物，能與銅離子絡(luò)合，促進(jìn)尿銅排出，且可促進(jìn)細(xì)胞合成金屬硫因。劑量為每日20mg／kg，分次口服。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)尿銅，通常在治療第一年內(nèi)要求每日尿銅排出量＞2mg。一般在服藥數(shù)周后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可見改善，而肝功能好轉(zhuǎn)則常需經(jīng)3－4個(gè)月治療。本藥的副作用為藥物疹、血小板減少、腎病、關(guān)節(jié)炎等，但發(fā)生率不高，必要時(shí)可短期合并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。如確實(shí)不能繼續(xù)服用時(shí)，可考慮用鹽酸三乙撐四胺（triethylene－tetraminedihydrochlate），劑量為每日0.5～2g。近年應(yīng)用另一高效銅絡(luò)合劑，連四硫代鉬酸銨（TTM），可與銅絡(luò)合成Cu（MoS4）2自尿液排出，短期內(nèi)即可改善癥狀。（三）鋅劑口服鋅制劑可促進(jìn)腸粘膜細(xì)胞分泌金屬硫因，與銅離子結(jié)合后減少腸銅吸收。常用者為硫酸鋅或醋酸鋅，后者胃腸反應(yīng)較少，每日口服量以相當(dāng)于50mg鋅為宜．分2～3次，餐間服用。（四）其他支持治療針對(duì)肝功能受損、高銅血癥可給與白蛋白輸入；左旋多巴可用以改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（五）肝移植術(shù)對(duì)本病所致的急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化患兒經(jīng)上述各種治療無(wú)效者可考慮進(jìn)行肝移植。來自于互聯(lián)網(wǎng)