早期肝纖維化怎么辦？

      指導(dǎo)意見：
      由于肝纖維化的并發(fā)癥只有在疾病的終末期才會(huì)發(fā)生，因此治療的目標(biāo)是減弱而不是消除肝臟對(duì)慢性損害的反應(yīng)，抗纖維化治療可以部分逆轉(zhuǎn)或者減慢肝纖維化的進(jìn)展。一般認(rèn)為，抗肝纖維化藥物僅對(duì)肝纖維化3期以下者有效，如已達(dá)4期，則難以產(chǎn)生療效，因抗肝纖維化藥物對(duì)老化的膠原纖維無作用，因此必須予以早期治療。如早期進(jìn)行有效的治療，可使肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)。肝纖維化治療需持續(xù)多長時(shí)間尚不明確。由于肝纖維化是一個(gè)慢性過程，治療或許需持續(xù)幾年的時(shí)間，這一過程可以是間斷性的。目前研究表明肝纖維化經(jīng)治療5年內(nèi)可以產(chǎn)生明顯的肝纖維化逆轉(zhuǎn)。理想的抗肝纖維化治療應(yīng)具有以下特點(diǎn)：針對(duì)肝星狀細(xì)胞(hepaticstellatecell，HSC)，并有高度的特異性；對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其他非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的毒性?。粦?yīng)能有效逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性肝纖維化，而不是僅僅阻止新的膠原的沉積。1.肝纖維化的治療策略(1)治療原發(fā)病、去除病因：這是目前最有效的治療肝纖維化的方法。有眾多文獻(xiàn)報(bào)道了去除病因后，各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纖維化可以獲得顯著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者，經(jīng)抗病毒治療有效時(shí)，也可以觀察到肝纖維化的顯著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內(nèi)鐵沉積，去除wilson’s病患者體內(nèi)的銅沉積，殺滅血吸蟲，停用導(dǎo)致肝臟損傷的藥物等。(2)減弱炎癥與免疫反應(yīng)：在用IFN-a治療HCV的過程中，觀察到即使患者對(duì)病毒抑制沒有反應(yīng)，也可以有中等強(qiáng)度的抗纖維化效應(yīng)，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用。大量的具有抗炎活性的藥物在體內(nèi)或體外的實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)可以下調(diào)HSC的活化。類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經(jīng)應(yīng)用了幾個(gè)世紀(jì)，尤其是在自身免疫性肝病的治療上。新的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的藥物，包括TNF-a拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑尚需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證明其有效性。(3)抑制肝星狀細(xì)胞的活化：由于HSC在肝纖維化發(fā)生中的中心地位，減少靜止HSC向活化肝星狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)變是一個(gè)頗具吸引力的方向。一個(gè)可能的途徑是減少氧應(yīng)激，因氧應(yīng)激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和鐵沉積病。抗氧化劑可以減少HCV感染患者HSC的活化，在實(shí)驗(yàn)性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發(fā)生。抗氧化劑包括維生素E、水飛薊賓、硫腺苷甲硫氨酸等。水飛薊賓具有細(xì)胞保護(hù)和抑制Kupffer細(xì)胞活性、減少肝臟損傷的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝臟保護(hù)作用和抗氧化特性，可以緩解酒精、膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化。其他抑制HSC活化的藥物有：IFN-r在HSC培養(yǎng)及肝纖維化動(dòng)物模型中均可以下調(diào)HSC的激活；瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達(dá)，它可影響脂質(zhì)代謝及創(chuàng)傷愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的動(dòng)物較少發(fā)生肝臟損傷和纖維化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能產(chǎn)生新的治療肝纖維化的策略。(4)中和細(xì)胞反應(yīng)：活化的HSC特征包括脂質(zhì)丟失、獲得收縮性、大量增殖及產(chǎn)生膠原等。這些特征主要是由細(xì)胞因子引起的，如血小板衍生生長因子(PDGF)和內(nèi)皮素(ET)。這些因子的拮抗劑、受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子都是藥物作用的靶點(diǎn)。某些促增殖因子，如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，PDGF和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等都屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族。抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的基質(zhì)合成是治療肝纖維化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纖維化因子，TGF-β1拮抗劑，包括單克隆抗體和蛋白酶抑制劑正在進(jìn)行廣泛的臨床前實(shí)驗(yàn)。抑制TGF-β1的作用，不僅可以抑制基質(zhì)合成，還可以加速基質(zhì)的降解，其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實(shí)。不管是蛋白酶抑制劑還是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，都具有減少TGF-β1活性的作用。另一個(gè)方法是應(yīng)用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競爭性與膜表面M6P受體結(jié)合，以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結(jié)合。因?yàn)門GF-β1可以結(jié)合并活化HSC膜表面的M6P受體，從而發(fā)揮促HSC作用。但由于TGF在抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及抑制炎癥反應(yīng)等方面的作用，長期應(yīng)用TGF拮抗藥時(shí)其安全性受到密切關(guān)注。在動(dòng)物模型中，利用肝臟生長因子(hepaticgrowthfactor，HGF)作為肝臟保護(hù)藥物治療肝纖維化得到了令人鼓舞的結(jié)果。HGF可以促進(jìn)肝細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的增殖、膠原合成及TGF表達(dá)。直接應(yīng)用HGF或其基因治療在不同的動(dòng)物模型中均可以阻止肝纖維化的進(jìn)展，但其作用機(jī)制和細(xì)胞位點(diǎn)尚不清楚。其他方法包括通過抑制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶，或者抑制膠原mRNA的翻譯等直接抑制膠原的合成。(5)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡：通過誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡來促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)是治療的另一個(gè)重要策略。在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化模型中，肝星狀細(xì)胞的凋亡可使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。相反，對(duì)凋亡的抵抗可以延長活化的肝星狀細(xì)胞的生存，對(duì)肝纖維化的進(jìn)展起重要作用。膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細(xì)胞的凋亡，從而減輕肝纖維化。已經(jīng)證實(shí)組織金屬蛋白酶抑制藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關(guān)性。因此抑制TIMP的活性具有雙重作用，既可以促進(jìn)基質(zhì)的降解，又可以誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的凋亡。(6)增加基質(zhì)的降解：治療肝纖維化不僅要減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，還要使已沉積的基質(zhì)降解，這有助于肝功能的恢復(fù)。TGF-β1拮抗藥通過抑制TIMP的活性，增加間質(zhì)膠原酶的活性而促進(jìn)基質(zhì)的降解。