血管緊張素受體阻滯劑治療糖尿病腎病是怎么回事

      血管緊張素受體阻滯劑治療腎病(2003-07-2209：50：24)血管緊張素受體阻滯劑（ＡＲＢ）是一組可以阻斷血管緊張素ＩＩ（ＡＮＧ）與其一型受體（ＡＴ１Ｒ）相結(jié)合的藥物，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療。糖尿病腎?。ǎ模危┦翘悄虿〕Ｒ?jiàn)并發(fā)癥，已成為導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的最主要病因之一。筆者認(rèn)為應(yīng)用ＡＲＢ治療ＤＮ有下列特殊優(yōu)點(diǎn)：一、循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論是對(duì)人群中治療療效的最好驗(yàn)證，也是檢驗(yàn)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)是否符合臨床實(shí)踐真實(shí)性的試金石。ＲＥＮＡＡＬ試驗(yàn)是近年發(fā)表的一組多中心、三盲、隨機(jī)、有安慰劑對(duì)照的大型臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)氯沙坦對(duì)ＩＩ型糖尿病病人的腎臟保護(hù)作用。試驗(yàn)共包括１５１３例病人，在２５０個(gè)中心，２９個(gè)國(guó)家進(jìn)行。其試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，在同等水平的降壓背景下，試驗(yàn)（氯沙坦）組患者血肌酐水平加倍和到達(dá)終末期腎病的比率，較對(duì)照組分別減少２５％及２８％，從而證實(shí)了氯沙坦確實(shí)可以延緩ＤＮ的進(jìn)展。二、符合現(xiàn)代高血壓病降壓要求現(xiàn)代高血壓治療要求具備：２４小時(shí)降壓、作用明顯、副作用少、病人可長(zhǎng)期使用以及對(duì)靶器官有保護(hù)等。ＤＮ中高血壓發(fā)生率很高，血壓控制好壞與本病進(jìn)展關(guān)系十分密切。氯沙坦降壓作用甚為理想，加用利尿劑后，降壓作用更快，根據(jù)ＦＤＡ公布的資料，氯沙坦與其他ＡＲＢ，包括伊貝沙坦、纈沙坦等降壓作用相似。病人使用后耐受良好，根據(jù)Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等報(bào)告，應(yīng)用后撤藥率低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ＡＣＥＩ）、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑組。三、合理糾正ＤＮ早期異常血流動(dòng)力學(xué)異常腎臟血流動(dòng)力學(xué)（高灌注、高濾過(guò)）是早期ＤＮ的特點(diǎn)，也是導(dǎo)致ＤＮ持續(xù)進(jìn)展的重要原因。導(dǎo)致這種異常血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制很多，包括：心鈉素（ＡＮＰ）過(guò)多分泌；葡萄糖在近端腎小管過(guò)度吸收；正常腎小管－腎小球反饋（ＴＧＦ）機(jī)制失常；腎髓質(zhì)間質(zhì)壓力改變等。ＡＲＢ通過(guò)（１）降低全身血壓；（２）改善全身血循環(huán)，糾正ＡＮＰ過(guò)多分泌；（３）選擇性擴(kuò)張出球小動(dòng)脈；（４）糾正異常腎髓質(zhì)壓力；（５）重調(diào)正常致密斑所引致的腎小管－腎小球反饋（ＴＧＦ）；（６）減少入球小動(dòng)脈ＮＯ及擴(kuò)血管性前列腺素分泌等，有效糾正異常血流動(dòng)力學(xué)，達(dá)到防治高濾過(guò)、高灌注所致的腎臟損害作用。四、明顯減少蛋白尿蛋白尿是造成ＤＮ腎臟病變進(jìn)展的重要機(jī)制之一。ＤＮ中蛋白尿形成機(jī)制有（１）腎小球跨毛細(xì)血管壓力過(guò)高；（２）毛細(xì)血管濾過(guò)屏障機(jī)制障礙，包括濾過(guò)孔徑及電荷障礙兩大原因。蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)并在腎小管重吸收后有如下后果：（ａ）啟動(dòng)一些致病基因，主要為內(nèi)皮素、化學(xué)趨化因子、ＲＡＮＴＥＳ等，（ｂ）誘發(fā)局部超氧化合物形成；（ｃ）激發(fā)小管間質(zhì)補(bǔ)體生成；（ｄ）激發(fā)局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)（ＲＡＳ）興奮。上述機(jī)制被公認(rèn)為是促進(jìn)ＤＮ進(jìn)展的重要機(jī)制。ＡＲＢ通過(guò)下列機(jī)制減少蛋白尿：（１）降低全身血壓；（２）降低腎小球?yàn)V過(guò)壓，以糾正由壓力過(guò)高所造成的濾孔孔徑的變化；（３）對(duì)抗由ＡＮＧ所致的濾膜壁上硫酸肝素過(guò)快轉(zhuǎn)運(yùn)，使濾膜上陰電荷維持以阻止蛋白濾過(guò)；（４）對(duì)抗血管濾過(guò)因子（ＶＰＦ）的作用。ＡＲＢ對(duì)抗蛋白尿的作用在ＲＥＮＡＡＬ實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，在該實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用氯沙坦組在３年觀察期間蛋白尿平均減少４１％，而對(duì)照組大多蛋白尿增加。蛋白尿所致的前述后果，大多也能被ＡＲＢ所對(duì)抗（后述）。五、抑制糖尿病患者局部ＲＡＳ相對(duì)興奮從而減輕病理反應(yīng)一般情況下，檢測(cè)ＩＩ型糖尿?。ǎ模停┎∪搜h(huán)ＲＡＳ各指標(biāo)，不一定過(guò)高，但病人在經(jīng)受引起腎素興奮的刺激后（例如改變體位、低鈉飲食等），腎素的分泌較常人為高；在血糖未受控制時(shí)，這種過(guò)強(qiáng)反應(yīng)更為激烈，并持續(xù)到刺激解除后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間。ＤＮ中ＲＡＳ各指標(biāo)檢查顯示，盡管系統(tǒng)ＲＡＳ指標(biāo)正常，但腎內(nèi)腎素活力往往仍過(guò)高，血管緊張素Ⅰ型受體（ＡＴ１Ｒ）也常高調(diào)。這種局部ＲＡＳ異常興奮的情況，在某些血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ＡＣＥ）基因多態(tài)性特殊類型（例如ＤＤ型）中尤為明顯。過(guò)高腎臟局部的ＲＡＳ興奮，可激起許多病理變化，包括促進(jìn)黏附因子、生長(zhǎng)因子及化學(xué)趨化因子等的表達(dá)，纖維組織的增生，以及局部凝血，纖溶系統(tǒng)障礙等，促進(jìn)了腎臟病變的進(jìn)展。六、減少ＴＧＦ－β表達(dá)對(duì)抗了腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化的形成ＴＧＦ－β是一種可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ＥＣＭ）積聚的生長(zhǎng)因子，在正常組織中，ＴＧＦ－β還可促使部分腎固有細(xì)胞轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)型，導(dǎo)致纖維母細(xì)胞增生等，在ＤＮ病變中起重要作用。ＡＮＧ可以通過(guò)ＡＴ１受體直接促使ＴＧＦ－β表達(dá)；除ＡＮＧ外，高糖也是促使ＴＧＦ－β表達(dá)的另一重要因素。ＴＧＦ－β在ＤＮ中的意義近來(lái)已為人們廣泛關(guān)注，有些研究提示，尿ＴＧＦ－β的排泄量與蛋白尿排出量相平衡，也有研究提示尿ＴＧＦ－β的水平可以粗略反映腎臟ＲＡＳ的興奮情況。已有研究證實(shí)氯沙坦可以直接對(duì)抗ＡＮＧ所致的ＴＧＦ－β表達(dá)，同時(shí)也可減少尿中ＴＧＦ－β的排泄量。七、阻斷ＡＮＧ對(duì)腎小球的直接損傷腎小球內(nèi)很多物質(zhì)含有ＲＡＳ的成份。例如在體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞，經(jīng)受壓力改變后可以測(cè)出有Ａ受體，ＡＣＥ的表達(dá)增加；正常腎小球毛細(xì)血管壁上ＡＴ１受體密度不高，但病理情況下可以明顯上調(diào)。分布腎小球內(nèi)的纖維母細(xì)胞上有ＡＴ１受體，經(jīng)作用后可以明顯增生，同樣，聚積在腎小球內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞上，也有十分豐富的ＡＴ１受體，當(dāng)與ＡＮＧ結(jié)合后可使吞噬能力明顯加強(qiáng)，并表達(dá)大量細(xì)胞因子。ＡＲＢ使用后，全面阻斷了ＡＮＧ對(duì)這些成份的不良作用，可以更直接防治腎臟病的進(jìn)展。八、阻斷ＡＮＧ參與心血管過(guò)度重塑，減少了ＤＮ病理中心血管并發(fā)癥的發(fā)生糖尿病患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率甚高，若有腎臟損害后就更高。ＤＮ中的蛋白尿不僅是腎臟損害的標(biāo)記，同時(shí)也是心血管系統(tǒng)損害的指標(biāo)。心血管病變，包括左室肥大、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞等發(fā)生率隨蛋白尿的嚴(yán)重程度而平行上升。糖尿病腎臟損害時(shí)有多種原因促使心血管合并癥的明顯增加，主要有（１）蛋白尿反映全身血管內(nèi)膜共同損害；（２）促使高血壓加??；（３）全身血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)障礙；（４）大量蛋白尿加重脂質(zhì)代謝紊亂；（５）加劇其他代謝紊亂，包括發(fā)生貧血、細(xì)胞因子過(guò)度積聚、酸中毒等等。在ＤＮ中發(fā)生的心血管并發(fā)癥其病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為這種病理改變的形成，除脂質(zhì)代謝紊亂以外也可以把它看成一個(gè)血管炎性過(guò)程。實(shí)際上在人群中，根據(jù)經(jīng)常測(cè)得血中的慢性炎癥指標(biāo)，例如白介素６（ＩＬ－６），Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）等，往往可以預(yù)測(cè)出缺血性心臟疾病的發(fā)生發(fā)展。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的血管內(nèi)斑塊分析表明，其主要成份是由脂質(zhì)、單核細(xì)胞、Ｔ淋巴細(xì)胞組成的炎癥反應(yīng)物質(zhì)，這些單核和Ｔ淋巴細(xì)胞通過(guò)局部生成的化學(xué)趨化因子、黏附因子等被積聚到血管內(nèi)膜下，其后再加上持續(xù)招集來(lái)的循環(huán)中單核細(xì)胞，氧化低密度脂蛋白等形成典型的粥樣硬化病理表現(xiàn)。ＡＮＧ通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子Ｋｂ（ＮＦｋＢ）作用可以明顯促進(jìn)該炎癥過(guò)程，包括：產(chǎn)生反應(yīng)性氧化產(chǎn)物、炎癥性細(xì)胞因子、黏附因子，從此而加劇了整個(gè)粥樣硬化過(guò)程的進(jìn)展。ＲＥＮＡＡＬ實(shí)驗(yàn)顯示，使用氯沙坦組心衰發(fā)生率減少。ＬＩＦＥ試驗(yàn)使用氯沙坦使卒中發(fā)生率減少，這可能反映了ＡＲＢ通過(guò)此機(jī)制可能取得有益作用的臨床證據(jù)。九、降低尿酸水平，減少心血管并發(fā)癥尿酸水平的高低與心臟病變有密切關(guān)系，ＤＮ中常有血尿酸過(guò)高，其原因?yàn)槟I臟損害排泄減少；血管內(nèi)皮損害等。尿酸過(guò)高可通過(guò)在腎小管沉積造成腎臟損害。還有試驗(yàn)證明，在腎臟尚無(wú)尿酸結(jié)晶沉著前，可導(dǎo)致某些炎性介質(zhì)產(chǎn)生，ＴＧＦ－β表達(dá)等等。氯沙坦可以抑制尿酸的重吸收，降低血尿酸水平，此作用是該類ＡＲＢ所獨(dú)特的。十、改善胰島素耐受，有利于對(duì)糖尿病的控制胰島素耐受是ＩＩ型糖尿病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。正常胰島素與受體結(jié)合后通過(guò)一系列甚為復(fù)雜的機(jī)制來(lái)完成葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，這包括受體結(jié)合并磷酸化，胰島素受體底物上酪氨酸化，ＰＩＰ－２磷酸化，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，從而完成了葡萄糖轉(zhuǎn)入到細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。現(xiàn)在知道，在上述每一過(guò)程中，ＡＮＧ都可干預(yù)它們的信號(hào)傳遞，ＡＲＢ應(yīng)用后則減輕了ＡＮＧ的不良作用。ＡＲＢ對(duì)糖代謝改善的其他機(jī)制還有：減少交感神經(jīng)的興奮性，使葡萄糖分泌減少；擴(kuò)張周圍血管，使抵達(dá)肌肉的血流增加，有利于胰島素的作用；減少某些可能對(duì)抗胰島素作用的炎癥因子產(chǎn)生，如ＴＮＦ－α等等。綜上所述，應(yīng)用以ＡＲＢ為主的降壓藥治療ＤＮ，不僅可以糾正高血壓，還對(duì)參與ＤＮ形成的眾多機(jī)制起到有益作用，所以是較理想的治療藥物。當(dāng)然，在ＤＮ時(shí)控制糖代謝異常，合理調(diào)整飲食，以及注意預(yù)防糖尿病中其他并發(fā)癥，例如神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等也是重要一環(huán)。一旦腎臟病變進(jìn)展到較嚴(yán)重程度，則同時(shí)還要注意ＡＲＢ類應(yīng)用中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，例如血肌酐上升、血鉀水平上升等也同等重要?！吨袊?guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》