哮喘病該如何治療

      給你介紹一下它的治療方法：支氣管哮喘哮喘是常見的呼吸系疾病，其發(fā)病率及患病率不斷上升。全球至少有一億人患哮喘。發(fā)達國家哮喘總患病率達７％～８％，我國沈陽市調(diào)查哮喘總患病率為１．２４％。近２０年來，積極尋求有效防治哮喘的方法，一直是醫(yī)藥界不倦探索的課題，并已取得一定的進展?，F(xiàn)簡述如下。 一、吸入性糖皮質(zhì)激素 吸入性糖皮質(zhì)激素是目前最有效的首選藥物，可作用于炎癥的多個環(huán)節(jié)，調(diào)控靶細胞的基因轉(zhuǎn)錄，抑制多種炎癥細胞的活化及炎性因子的生成，提高β２受體的敏感性，進而預(yù)防氣道重塑。吸入性皮質(zhì)激素是目前治療哮喘的主藥?？晒┻x擇的品種有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松，以定量吸入器、干粉劑或溶液（布地奈德）霧化吸入等方式應(yīng)用。目前所用定量吸入器的拋射劑為氟利昂（ＣＦＣ），它一方面不利于保護大氣臭氧層，另一方面所推進的霧粒不夠細小，不易到達細支氣管及肺泡區(qū)，而哮喘是累及全呼吸系統(tǒng)的疾病。近年開發(fā)的一種以氫化氟烷－１３４ａ（ＨＦＡ）作助推劑的二丙酸倍氯米松（ＢＤＰ）正在面市，它可傳送直徑僅１．１ μｍ的顆粒，吸入后同位素掃描示藥物彌漫分布于整個肺內(nèi)，而以ＣＦＣ作助推劑者主要沉積于中央氣道。因此ＨＦＡ－ＢＤＰ可以較低的ＢＤＰ劑量，達到與ＣＦＣ－ＢＤＰ相同的效果，從而提高療效，減少口腔霉菌感染、聲音嘶啞等局部不良反應(yīng)。 二、β2受體激動劑 短效β2受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林吸入劑仍是最常用、最有效的平喘藥，具有親水性，能直接作用于細胞膜上的β2受體，起效快，但不能有效穿過胞膜，故作用短暫。目前，以ＨＦＡ作助推劑的沙丁胺醇定量吸入器業(yè)已面世。哮喘急性發(fā)作時，由于患者呼吸急促，吸氣流量小，應(yīng)將藥液置于氣動霧化器中霧化吸入，或用定量吸入器加儲霧罐吸入，方可起效。長效β2受體激動劑，如沙美特羅和福莫特羅吸入劑（干粉劑、定量吸入器），具有較高的親脂性和對β2受體的選擇性，易于穿過胞膜儲存而持續(xù)起效。福莫特羅既有親水性又有中度親脂性，因而起效迅速且作用時間長，可用于哮喘急性發(fā)作。國內(nèi)外多項研究表明，對吸入常量皮質(zhì)激素而不能滿意控制的哮喘，加用長效β2受體激動劑可顯著改善癥狀，特別是夜間癥狀，且療效優(yōu)于激素劑量加倍。在長程治療中，也未見支氣管擴張作用耐受的現(xiàn)象。現(xiàn)有丙酸氟替卡松與沙美特羅的合劑及布地奈德與福莫特羅的合劑，供中、重度病人長期應(yīng)用?？诜蚱は伦⑸洇?受體激動劑（如沙丁胺醇、腎上腺素）可使其β2受體選擇性明顯降低，不良反應(yīng)增加，故僅在吸入治療無效、病情危重時應(yīng)用。 三、抗膽堿能藥物吸入劑 異丙托溴銨吸入劑（定量吸入器或溶液）可選擇性阻斷氣道Ｍ1、Ｍ3型毒蕈堿受體，降低迷走神經(jīng)張力而介導支氣管擴張，還可減少腺體分泌。但它起效較慢，持續(xù)時間短（４～６小時），且對Ｍ2受體（作用與Ｍ1、Ｍ3受體相反，抑制乙酰膽堿釋放）也有一定阻斷效應(yīng)，使支氣管擴張作用減弱。新問世的塞托溴銨（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）對Ｍ1、Ｍ3受體的選擇性更強，作用異常持久，對膽堿能支氣管收縮的拮抗作用可維持３天，每日吸入一次比異丙托溴銨每日吸入４次更有效。這有助于提高患者的依從性?？鼓憠A能藥與β2受體激動劑聯(lián)用（如塞托溴銨加沙美特羅或福莫特羅）有協(xié)同作用，可使支氣管舒張效應(yīng)明顯增強，尤其適用于重癥哮喘和夜間哮喘，能顯著改善癥狀和睡眠期氧合，改善肺內(nèi)氣體分布，降低急性發(fā)作次數(shù)。 四、茶堿類 茶堿類在我國應(yīng)用較普遍。茶堿類的作用機制主要是抑制磷酸二酯酶（ＰＤＥ4），減慢ｃＡＭＰ的水解速度，從而增加其在組織中的濃度，促使支氣管平滑肌舒張。在平滑肌處于痙攣狀態(tài)時作用更明顯。除此之外，尚有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、興奮呼吸中樞和呼吸肌、強心、利尿及擴張冠脈作用。茶堿的控釋片或緩釋片能緩慢崩解吸收，維持較穩(wěn)定的血藥濃度，使作用更持久，不良反應(yīng)也明顯降低，應(yīng)推廣使用。第二代ＰＤＥ4抑制劑西洛司特（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）片具有更強的抗炎、抗纖維化及抑制分泌作用，正在我國進行臨床試驗。對其他藥物不能有效控制的哮喘發(fā)作，如無禁忌證，可靜脈點滴氨茶堿（４ ｍｇ／ｋｇ），藥液濃度不可過高，防止心律失常、血壓降低、甚至猝死等嚴重并發(fā)癥。 五、白三烯拮抗劑 哮喘病人白細胞產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物——白三烯?ＬＴ?Ｃ４是健康人的３～５倍，抗原或阿司匹林激發(fā)的哮喘或夜喘者尿ＬＴＥ４顯著升高。這類半胱氨酰白三烯可引起支氣管平滑肌強力收縮、漿液腺分泌增多及嗜酸細胞在肺內(nèi)聚集等強烈炎癥反應(yīng)。臨床應(yīng)用的白三烯拮抗劑主要為其受體拮抗劑——扎魯斯特和孟魯斯特。二者可有效控制癥狀，改善肺功能，與吸入皮質(zhì)激素有協(xié)同作用，可減少后者的用量，特別適用于運動性哮喘和阿司匹林誘發(fā)哮喘?？诜咳眨薄泊?，使用方便，但價格較昂貴。白三烯合成阻斷劑主要是５－脂氧合酶抑制劑ｚｉｌｅｕｔｏｎ，其作用與白三烯受體拮抗劑相似。 六、其他炎性介質(zhì)拮抗劑和細胞因子拮抗劑 白介素（ＩＬ）－５是哮喘的關(guān)鍵致炎細胞因子，可誘導Ｔ淋巴細胞向Ｔｈ２細胞分化，介導嗜酸細胞分化、激活、在靶器官聚集并釋放炎性介質(zhì)，因此被認為是抗炎治療的重要目標。已開發(fā)出的ＩＬ－５受體拮抗劑維甲酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）正在進行臨床驗證，它可抑制嗜酸細胞在氣道中聚集，減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性?？梗桑蹋悼贵wＳＣ５５７００在動物實驗中可阻斷抗原誘導的嗜酸細胞性炎癥，也已進入臨床試驗。對過敏性哮喘的抗ＩｇＥ治療也取得很大進展。重組抗ＩｇＥ單抗分子是一個人體化的ＩｇＧ1嵌合體，具有對人ＩｇＥ高親和力受體獨特的抗原決定族，能與肥大細胞、嗜堿細胞的高親和力ＩｇＥ受體ＦｃεＲⅠ及低親和力受體ＦｃεＲⅡ結(jié)合，阻斷細胞脫顆粒并釋放炎性介質(zhì)，降低血ＩｇＥ水平，抑制ＩｇＥ介導的速發(fā)反應(yīng)。國外千余例的臨床研究顯示，抗ＩｇＥ單抗Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ（半衰期為３周）１２５ ｍｇ～３７５ ｍｇ皮下注射，每４周一次，治療輕至重度哮喘，可明顯降低吸入皮質(zhì)激素用量，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，改善哮喘患者的生命質(zhì)量。 七、骨髓嗜酸細胞祖細胞抑制劑 近年來通過測定骨髓祖細胞表面抗原標志物，發(fā)現(xiàn)哮喘病人骨髓嗜酸細胞祖細胞數(shù)量明顯增多，功能異常，其生成的嗜酸細胞經(jīng)血循環(huán)聚集于肺，處于持續(xù)活化狀態(tài)，導致氣道過敏性炎癥及哮喘癥狀。這也是哮喘發(fā)病機制的重要方面。吸入皮質(zhì)激素對嗜酸細胞祖細胞有一定抑制作用。ＩＬ－５是重要的造血細胞因子，對嗜酸細胞祖細胞的分化、成熟具有獨特作用，ＩＬ－５受體拮抗劑及抗ＩＬ－５抗體可抑制抗原誘導的嗜酸細胞活化和移出骨髓，降低氣道高反應(yīng)性。維甲酸可選擇性地抑制骨髓祖細胞ＩＬ－５受體的表達，進而降低嗜酸細胞的數(shù)量及功能活化。 八、變應(yīng)原特異性免疫治療（ＡＩＴ） 這是對患過敏癥的個體，采用逐漸增加某變應(yīng)原提取液的攝入量，以減輕其因接觸變應(yīng)原而引發(fā)癥狀的治療。ＡＩＴ的作用機制主要是修飾Ｔ淋巴細胞對自然變應(yīng)原的觸發(fā)反應(yīng)。通常不能完全阻斷這一反應(yīng)，但可提高其反應(yīng)閾值，從而降低氣道對變應(yīng)原的特異反應(yīng)性。近年來，通過對變應(yīng)原提取物（疫苗）的純化及標化，以及治療方法的改進，大量臨床對比試驗證明，ＡＩＴ對特應(yīng)性哮喘是有效的和安全的，特別是對塵螨、花粉、動物毛屑過敏者。世界衛(wèi)生組織在有關(guān)ＡＩＴ療效的報告中指出，免疫治療組較安慰劑組哮喘癥狀明顯減輕，用藥量顯著減少，氣道高反應(yīng)性降低。因此，選用標化的變應(yīng)原疫苗及選擇特異性過敏的病人是提高療效的前提。ＡＩＴ應(yīng)與抗炎及平喘藥物聯(lián)用，堅持足夠療程。治療過程中應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，如患者第一秒用力呼氣容積（ＦＥＶ1）降低，＜預(yù)計值７０％，應(yīng)暫停ＡＩＴ；如出現(xiàn)過敏性皮疹或哮喘發(fā)作，應(yīng)及時停用。 九、基因治療 哮喘的基因治療仍處于實驗階段。基因治療的對象主要為激素抵抗型和激素依賴型哮喘或難治性重癥哮喘?；蛑委熓菍⒂泄δ艿恼；蛲ㄟ^基因轉(zhuǎn)移方式導入患者體內(nèi)，使接受者表達功能正常的基因或使原來表達很低的基因增強。哮喘是一種多基因遺傳易感性疾病。目前基因轉(zhuǎn)移的研究主要集中在以下方面：①針對糖皮質(zhì)激素受體（ＧＲ）， 有人將高表達ＧＲ的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人肺上皮細胞，結(jié)果顯示，高表達的ＧＲ能顯著抑制核因子（ＮＦ）－κＢ和活化蛋白（ＡＰ）－１，提示在無皮質(zhì)激素作用下炎癥反應(yīng)可能減輕，為治療激素抵抗性哮喘提供了有希望的新方向。 ②針對哮喘相關(guān)細胞因子， 針對致炎因子ＩＬ－４、ＩＬ－５，導入反義寡核苷酸或使基因突變，抑制ＩＬ－４、ＩＬ－５的合成及其生理功能。針對抗炎因子ＩＬ－１０，ＩＬ－１０對炎性細胞具有強烈免疫抑制作用。給致敏小鼠轉(zhuǎn)移ＩＬ－１０基因，可顯著減少肺嗜酸細胞聚集和ＩＬ－５生成。 ③針對轉(zhuǎn)錄因子ＮＦ－κＢ， 從上游控制炎癥鏈鎖反應(yīng)。有人通過逆轉(zhuǎn)錄病毒，將野生型ＮＦ－κＢ抑制物Ｉ－κＢ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＮＦ－κＢ）引入單核細胞，可使單核細胞的Ｉ－κＢ蛋白呈穩(wěn)定性高表達，從而抑制炎癥因子的釋放。 ④ＤＮＡ疫苗，在ＤＮＡ結(jié)構(gòu)中，發(fā)現(xiàn)一種非甲基化ＣｐＧ序列，它具有很強的免疫刺激作用，能活化抗炎因子ＩＬ－１２及ｒ－干擾素，從而增強Ｔｈ１淋巴細胞的免疫反應(yīng)，抑制Ｔｈ２細胞增殖及活化。用重組過敏原與含ＣｐＧ序列的聯(lián)合疫苗進行免疫，不僅能增強Ｔｈ１細胞功能，還可減少Ｔｈ２細胞因子的生成和嗜酸細胞浸潤。以上基因治療雖具有廣闊前景，但對其有效性和安全性仍須作大量研究，與臨床應(yīng)用尚有一定距離。 總之，盡管哮喘發(fā)病機制的某些環(huán)節(jié)尚未完全闡明，但隨著吸入皮質(zhì)激素和β２受體激動劑等支氣管擴張劑的臨床應(yīng)用，哮喘的治療已取得可喜的進步。當前的任務(wù)除積極開發(fā)新藥物和新療法外，廣泛宣傳和推廣世界衛(wèi)生組織及我國制定的哮喘防治指南，使城鄉(xiāng)患者都能獲得正確合理的治療，也極為重要。這也是衛(wèi)生當局和醫(yī)務(wù)人員面臨的艱巨工作和挑戰(zhàn)。