關(guān)于高催乳素血癥+腦垂體微腺瘤

      垂體泌乳素腺瘤可分泌過多泌乳素，是導(dǎo)致高泌乳素血癥諸多因素中最重要者，是激素分泌性垂體腺瘤中最常見的一種。占40％～60％。
       大約25年前，僅少數(shù)醫(yī)師認(rèn)為泌乳素腺瘤可能是引起閉經(jīng)、溢乳的原因之一，自Hwang等(1971年)首先報(bào)導(dǎo)泌乳素放射免疫分析法(RIA)，可以測定人泌乳素，以后此法逐步廣泛應(yīng)用于臨床。據(jù)統(tǒng)計(jì)閉經(jīng)婦女中因高泌乳素血癥所致的繼發(fā)性閉經(jīng)占25％～40％。如果閉經(jīng)和溢乳同時(shí)存在，則70％是高泌乳素血癥引起。有人報(bào)告高泌乳素血癥引起不孕病人中，垂體泌乳素腺瘤占39．7％～44％。有了泌乳素RIA和高分辨率CT及MRI檢查，使垂體泌乳素腺瘤的發(fā)現(xiàn)率大為提高。
       垂體泌乳素腺瘤確切發(fā)生發(fā)展的自然史還不清楚。但多數(shù)腺瘤是多年緩慢生長。從幾組尸檢資料報(bào)導(dǎo)在無內(nèi)分泌紊亂的死者中23％～27％可發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤，其中，40％免疫組化染色呈泌乳素陽性。有人對不經(jīng)治療的垂體泌乳素微腺瘤，連續(xù)觀察了3～5年，仍然閉經(jīng)溢乳，但發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人泌乳素水平增高，伴隨腫瘤增大;多數(shù)為PRL減低;部分病人PRL無變化。對其原因尚不清楚。鑒于目前經(jīng)蝶手術(shù)、藥物溴隱亭的廣泛應(yīng)用，泌乳素瘤的自然史更難了解清楚。
       (1)病因
       垂體泌乳素腺瘤的發(fā)病機(jī)理尚未十分清楚，探索性研究表明系功能自主性腺瘤，但仍保留部分對下丘腦激素的反應(yīng)。有些觀點(diǎn)值得注意：Sherman認(rèn)為口服避孕藥后泌乳素腺瘤發(fā)生率增多，應(yīng)用雌激素可增加垂體腺體積和泌乳素水平;Coulam進(jìn)行仔細(xì)對照研究則表明口服避孕藥和泌乳素瘤之間無關(guān);對雌激素敏感的鼠族在缺乏多巴胺和與下丘腦無供血關(guān)系
      的垂體前葉給予雌激素誘導(dǎo)刺激可形成泌乳素瘤;認(rèn)為不正常的下丘腦調(diào)節(jié)亦可形成泌乳素腺瘤。這是基于對一些刺激劑(如TRH、多巴胺抑制劑)和抑制劑(多巴胺促效劑)的不正常反應(yīng)，對這些藥物的反應(yīng)亦不一致?？傊畣我坏陌l(fā)病機(jī)理尚無證據(jù)，經(jīng)腫瘤DNA的克隆分析，泌乳素腺瘤源于單克隆，而非下丘腦紊亂所致。
       (2)病理
       見垂體腺瘤的分類。
       (3)臨床表現(xiàn)
       主要以泌乳素增高，雌激素減少所致閉經(jīng)、溢乳、不育為臨床特征，又稱For。bis～AIbright綜合征。女青年多見，常為微腺瘤，癥狀少。臨床表現(xiàn)還與病程及腫瘤大小有關(guān)。男性和絕經(jīng)期婦女常因腫瘤長大向鞍上發(fā)展壓迫視交叉視神經(jīng)引起視野視力障礙才發(fā)現(xiàn)此
      病，還可伴有垂體其他功能低下表現(xiàn)。重者乏力、嗜睡、頭痛、性功能減退、精神異常(8％)、毛發(fā)脫落、骨質(zhì)密度增加、肥胖。據(jù)統(tǒng)計(jì)1／3的不孕病人為高PRL血癥所致，而其中PRL腺瘤占39．7％～44％，PRL腺瘤未經(jīng)治療能自發(fā)排卵者僅9％。有的微腺瘤病人妊娠后無明顯變化，并能順利分娩，有的則發(fā)生急劇變化，在妊娠期垂體生理性增大的同時(shí)，可引起腫瘤長大造成蝶鞍內(nèi)壓力上升，出現(xiàn)頭痛、視力模糊、視野缺損，甚至發(fā)生垂體卒中。男性少見，表現(xiàn)為性欲減退、陽萎、乳房發(fā)育、溢乳、胡須稀少，重者生殖器萎縮，精子少、活力低、不育。男性病人引起女性變者很少見。在較大兒童可引起青春期延遲。性腺功能低下的主要原因是PRL抑制了性腺對促性腺激素的反應(yīng)性，亦抑制促性腺激素對性腺的作用。
       其他癥狀有頭痛、視力視野障礙、顱神經(jīng)和腦損害(見垂體腺瘤的臨床表現(xiàn))。
       值得重視的除泌乳素腺瘤外，引起高泌乳素血癥還有許多病理性因素：如神經(jīng)源性下丘腦病變、垂體柄損傷、庫欣氏病、肢端肥大癥和垂體區(qū)其他腫瘤、甲狀腺功能低下、多囊卵巢綜合征、藥物、肝硬化、慢性腎功能衰竭、特發(fā)性等。生理性因素：如妊娠、吮乳、睡
      眠、運(yùn)動(dòng)和性交等。
       (4)內(nèi)分泌學(xué)檢查
       垂體泌乳素細(xì)胞分泌泌乳素(PRL)受下丘腦調(diào)節(jié)，易受多種因素影響。PRL正常最大值女性為30／ug／L，男性20／ug／L，相當(dāng)于800mIU。如PRL>100ug／L系垂體瘤所致>300ug／L則PRL腺瘤較肯定。如PRL在30～100ug／L可能影響的因素有某些激素(如GH、TRH、GnRH);某些抗高血壓藥物及氯丙嗪;下丘腦、垂體柄的損害(如創(chuàng)傷、腫瘤、炎癥、出血等)影響泌乳素抑制因子(PIF)。對于無功能垂體大腺瘤，GH腺瘤和ACTH腺瘤，病人血漿PRL30～100／ug／L時(shí)，不能輕易診斷為PRL腺瘤或混合腺瘤。
       TRH、氯丙嗪、精氨酸等刺激試驗(yàn)，左旋多巴、溴隱亭等抑制試驗(yàn)，分別通過下丘腦，影響PIF減少和PRF增加，來幫助診斷。
       (5)放射學(xué)檢查
       見垂體腺瘤的放射學(xué)檢查。
       (6)診斷
       見垂體腺瘤的診斷。
       (7)治療
       泌乳素腺瘤的治療方法有手術(shù)、藥物和放射治療，其中最常見的是經(jīng)蝶顯微外科切除腫瘤。
       1)手術(shù)治療：經(jīng)蝶手術(shù)切除泌乳素腺瘤，血漿PRL可降至正常范圍，達(dá)到生物學(xué)治愈的要求。療效的判斷主要依據(jù)術(shù)后血PRL水平，同時(shí)結(jié)合腫瘤切除程度和臨床癥狀的改善進(jìn)行綜合分析，作出判斷。關(guān)于治愈的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，目前比較一致的意見是術(shù)后血PRL基礎(chǔ)值降至正常范圍。Barrow認(rèn)為術(shù)后血PRL值>150／~g／L，可能為腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，亦可能為垂體柄損傷所致，要結(jié)合CT等影像學(xué)檢查來判斷，任何損傷垂體柄和下丘腦都可引起高PRL，但一般不超過100／ug／L。
       北京協(xié)和醫(yī)院參考}lardy和其他作者的意見，提出的標(biāo)準(zhǔn)，見表22～1-1。表22～1-1 PRL腺瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
       一般來說PRL微腺瘤(<10mm)，術(shù)后PRL降至正常水平可達(dá)57 9／6～90％，大腺瘤(>10mm)為0％～53％，月經(jīng)恢復(fù)率為68％～72％。影響療效的主要因素是術(shù)前PRL水平和腫瘤的大小，與療效呈負(fù)相關(guān)，還有切除方式及其外科醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)。Hardy報(bào)告266例女性泌乳素腺瘤，其中，術(shù)前PRI。20～250／~g／L，術(shù)后PRL恢復(fù)正常為86％，術(shù)前
      PRL250～500ug／L，術(shù)后恢復(fù)正常為48%;術(shù)前PRL>1000ug／L術(shù)后降至正常僅6％。wilson報(bào)告一組410例PRL腺瘤，血漿PRL<200~g／L療效較好。Aubourg報(bào)告90例，微腺瘤23例，術(shù)后PRL降至正常為57％，大腺瘤67例，治愈率為39％。北京協(xié)和醫(yī)院資料完整的61例中，先期行單純腺瘤切除，微腺瘤治愈緩解率僅22％，大腺瘤為O。其后采用腫瘤切除加瘤周垂體組織切除，微腺瘤治愈緩解率為86％，大腺瘤為60％，術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)，泌乳消失率為86％。
       PRL腺瘤術(shù)后5年隨診復(fù)發(fā)率較高為10％～50％，大腺瘤為0％～91％，Ser。ri和Hardy的一組病例復(fù)發(fā)率為40％。北京協(xié)和醫(yī)院一組PRL腺瘤復(fù)發(fā)率為7％。經(jīng)蝶手術(shù)PRL腺瘤的死亡率低于1%。北京協(xié)和醫(yī)院183例PRL腺瘤無死亡。一般而論，微腺瘤的累積并發(fā)癥為2％，大腺瘤為14％。
       2)藥物治療：有關(guān)藥物溴隱亭(Bromocriptine)治療PRL腺瘤的報(bào)告頗多。溴隱亭為半合成的麥角胺生物堿，能刺激垂體細(xì)胞的多巴胺受體，降低血中泌乳素。由于血中泌乳素增高常致婦女黃體期短，孕激素分泌少，以致閉經(jīng)不育，服溴隱亭后可恢復(fù)月經(jīng)和排卵受孕，亦可抑制病理性溢乳，并使泌乳素腺瘤縮小。能使大部分病人血PRL水平降至正?；蚪咏！ante等統(tǒng)計(jì)13組286例服溴隱亭后，：PRL水平正常率為64 9／6～100％，溢乳減少率為57％～100％，月經(jīng)和排卵恢復(fù)率為57％～100％。60％～70 9／6腫瘤可縮小，在較大的PRL腺瘤，術(shù)前可服溴隱亭，待瘤體縮小時(shí)有利于手術(shù)切除。但有視力、視野障礙者應(yīng)經(jīng)蝶手術(shù)。少數(shù)個(gè)別病人，在服溴隱亭期間發(fā)生腫瘤出血，可致垂體卒中，應(yīng)停止服藥立即手術(shù)，挽救視力。另外在妊娠期，由于生理需要腦垂體常常增大，如患有．PRL腺瘤，微腺瘤1．4％可增大，大腺瘤16％明顯增大且壓迫視神經(jīng)、視交叉，使視力視、野障礙癥狀突然加重。如果立即手術(shù)，可能致流產(chǎn)，如果等到妊娠足月、產(chǎn)后再手術(shù)，則病人可能致全盲，服用溴隱亭可使瘤縮小，視力視野明顯好轉(zhuǎn)，胎兒可至足月分娩。但溴隱亭不能根本治愈PRL腺瘤，停藥后可繼續(xù)增大，血中PRL又升高，閉經(jīng)泌乳等癥狀又復(fù)出現(xiàn)。對部分患有PRL腺瘤的青年婦女有生育要求，而又不愿手術(shù)者，可服用溴隱亭作姑息性治療，有相當(dāng)一部分病人可以月經(jīng)來潮、妊娠、生育。據(jù)觀察2000例妊娠期前后服用溴隱亭而不增加流產(chǎn)、異位妊娠、絨癌、先天性畸形等。但在產(chǎn)后或PRL腺瘤長大時(shí)，仍需手術(shù)切除腫瘤。如術(shù)后未達(dá)到內(nèi)分泌治愈，再行溴隱亭治療。凡術(shù)后有腫瘤殘留者，應(yīng)輔以放療。
       應(yīng)用溴隱亭治療雖可有效降低PRL水平，腫瘤縮小，但纖維組織增生，影響腫瘤全切，使治愈率降低。Londolt等報(bào)告40例PRL腺瘤中，術(shù)前未用溴隱亭的16例，治愈率達(dá)81％。術(shù)前用藥的24例，治愈率僅33％。多數(shù)作者的經(jīng)驗(yàn)未見類似的結(jié)果。我們14例術(shù)前經(jīng)溴隱亭治療者，6例術(shù)中觀察到腫瘤纖維組織增生，質(zhì)地較韌，但未影響切除和療效，值得進(jìn)一步探討。
       溴隱亭對有些病例只是部分有效或無效反應(yīng)，腫瘤繼續(xù)長大，偶見轉(zhuǎn)移，因此，在治療過程中應(yīng)密切觀察PRL水平，視力視野變化和CT／MRI檢查，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，應(yīng)及時(shí)經(jīng)蝶手術(shù)治療。
       CV205-502為非麥角胺類長效多巴胺促效劑，每天口服一次應(yīng)用于對溴隱亭和麥角胺衍生物耐藥的病人。
       3)放射治療：PRL微腺瘤，無視神經(jīng)壓迫癥狀，經(jīng)蝶顯微外科手術(shù)可以全部切除腫瘤，不需放射治療。對大腺瘤切除不徹底或術(shù)后復(fù)發(fā)者，可采用放射治療，但放療對降低PRL不理想，有的病人PRL仍高，有的無變化，有的數(shù)年到10年甚至更長，才達(dá)到最大效果。
       Sheline報(bào)告28例，僅2例于放療后2～10年P(guān)RL降低正常。另一組6例隨診13～72個(gè)月，94％PRL有所降低，但無一例達(dá)到正常水平。聯(lián)合應(yīng)用溴隱亭和放療，發(fā)揮各自的有效性，可提高療效。放療總劑量在45Gy，每次1．8Gy，每周5次，較宜。直線加速器優(yōu)于鈷60治療機(jī)。Bloom等認(rèn)為放療總劑量大于50Gy，及每次>2Gy，既不易增加療效，還會(huì)增加放療并發(fā)癥。
       放射治療的副作用：急性脫發(fā);后期(數(shù)月到數(shù)年)可能引起視神經(jīng)視交叉損傷，血管損傷性腦卒中，腦壞死，垂體功能低下。導(dǎo)致腫瘤如纖維肉瘤，顱骨肉瘤極為罕見。放射性垂體功能低減，最多見為性腺功能低下約47％～70％，其次為ACTH低下15％～67％，然后為TSH為15 9／5～55％。放療對GH分泌的影響尚待研究，可能與血中濃度太低，不易測定有關(guān)。
       應(yīng)用產(chǎn)生(B．Beta)射線的同位素釔90，金198和磷32植入垂體內(nèi)，一般用20Gy可對腺瘤產(chǎn)生破壞作用，而不抑制正常垂體功能。Joplin用此法對21例年輕女性PRL腺瘤治療，PRL下降達(dá)60％，13例要求生育者已有9例受孕。如劑量增至50Gy，其療效和并發(fā)癥值得進(jìn)一步觀察。
       應(yīng)用r一刀和X一刀治療垂體腺瘤，可取得一定療效，對其劑量、療效，以及對垂體功能低下、視交叉視神經(jīng)、周圍血管神經(jīng)結(jié)構(gòu)等的損害有待進(jìn)一步研究。