緊急司米安（米非司酮片）是緊急避孕藥還是流產(chǎn)藥？

      米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用 --------------------------------------------------------------------------------作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院婦產(chǎn)科來(lái)源：婦產(chǎn)科醫(yī)生時(shí)間：2003.08.07 ***目前，最有希望的是應(yīng)用米非司酮作為緊急避孕藥物，其臨床效果肯定。國(guó)內(nèi)陸續(xù)報(bào)道米非司酮10、25、50 mg單獨(dú)或與雙炔失碳酯7.5 mg配伍用于無(wú)保護(hù)性生活后72～120小時(shí)的緊急避孕，均能明顯降低妊娠率。 ******************************* 抗孕激素米非司酮的研制成功，使藥物替代手術(shù)終止早期妊娠成為現(xiàn)實(shí)。自1992年底國(guó)產(chǎn)米非司酮獲準(zhǔn)上市以來(lái)，在短短幾年中我國(guó)應(yīng)用米非司酮配伍前列腺素藥物流產(chǎn)的婦女已達(dá)數(shù)百萬(wàn)人次。有關(guān)研究報(bào)道大量涌現(xiàn)。并且隨著研究的深入，其應(yīng)用已不僅限于早期妊娠終止。終止中期妊娠及死胎引產(chǎn)的臨床效果比較肯定；作為緊急避孕藥正在大規(guī)模地進(jìn)行多中心臨床研究；用于避孕的潛在可能正在探討；利用其抗孕激素活性治療子宮肌瘤與子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）初顯端倪；還有研究其抗腫瘤作用，試圖將其用于乳腺癌、腦膜瘤等有孕激素受體（PR）的腫瘤治療。但除了早孕終止以外，其他用途均尚未獲得正式批準(zhǔn)，仍處于研究階段。 一、早期妊娠終止藥物流產(chǎn)已在全國(guó)各地廣泛使用，其安全性及有效性比較肯定，受到婦女歡迎。但流產(chǎn)后出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)多的主要副反應(yīng)，尚未很好解決。有很多研究采用在流產(chǎn)后加用催產(chǎn)素、益母草、口服避孕藥、中藥、抗生素或米非司酮等方法，但迄今尚無(wú)肯定、有說(shuō)服力的療效，也缺乏大樣本、多中心的研究結(jié)果。并且時(shí)見(jiàn)各地由于異位妊娠誤行藥物流產(chǎn)導(dǎo)致嚴(yán)重內(nèi)出血休克病例的報(bào)道，必須引起警惕。藥物流產(chǎn)的遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題（對(duì)再次妊娠、分娩及胎兒的影響）的初步結(jié)論為，對(duì)以后妊娠的影響不顯著。但尚需設(shè)計(jì)完善、較大量樣本的研究?？傊幬锪鳟a(chǎn)對(duì)早孕婦女是一種安全有效和可接受性較高的避孕失敗的補(bǔ)救措施。與負(fù)壓吸宮術(shù)相互補(bǔ)充，兩者各有其優(yōu)缺點(diǎn)及相應(yīng)的適用對(duì)象。但均有一定的副反應(yīng)，對(duì)婦女的身心健康有一定影響。因此，必須強(qiáng)調(diào)避孕為主的方針，盡量減少不必要的人工流產(chǎn)。二、中期妊娠終止由于中期妊娠的生理特點(diǎn)，使中期妊娠引產(chǎn)與早孕流產(chǎn)有顯著不同。不僅是引產(chǎn)誘發(fā)宮縮不易，失敗率高；而且手術(shù)損傷大，并發(fā)癥多，危險(xiǎn)性大大增加，嚴(yán)重者甚至危及生命。米非司酮合并前列腺素用于中期妊娠引產(chǎn)的報(bào)道也日益普遍。米非司酮?jiǎng)┝恳话銥?50～200 mg，分次服用，前列腺素也以口服米索前列醇(米索)為主，劑量0.2～0.6 mg，每3～6小時(shí)1次, 每日總量不超過(guò)1.2～1.8 mg，成功率多在90%以上。近來(lái)有口服與陰道放置米索的比較研究，認(rèn)為米索陰道用藥效果優(yōu)于口服，且用量少、副反應(yīng)減輕。藥物終止中期妊娠方法簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)傷、有效、安全，且痛苦小。即使流產(chǎn)不全，清宮術(shù)也比大月份鉗刮術(shù)容易得多。萬(wàn)一失敗，藥物的促宮頸成熟與擴(kuò)張宮頸作用也使其他方法易于成功。目前已有不少單位將米非司酮配伍米索作為中期妊娠引產(chǎn)的首選方法。然而，對(duì)中期妊娠引產(chǎn)必須嚴(yán)格掌握指征。雖然藥物終止簡(jiǎn)便、有效，但在國(guó)內(nèi)外均有子宮破裂或其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的報(bào)道，所以必須強(qiáng)調(diào)在有急救條件和設(shè)備的醫(yī)療單位進(jìn)行，絕不能讓孕婦帶藥回家自行服用。并且，此方案用于中期妊娠終止尚未正式通過(guò)藥物審評(píng)，其最佳劑量及給藥途徑也沒(méi)有確定。為保證用藥的安全性和有效性，建議對(duì)中期妊娠引產(chǎn)的規(guī)范化用藥方案，組織全國(guó)多中心的研究。三、晚期妊娠、過(guò)期流產(chǎn)及宮內(nèi)死胎引產(chǎn)米非司酮在大鼠中可協(xié)同分娩,對(duì)?？捎行У丶铀俜置?在獼猴可增進(jìn)子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性而誘發(fā)宮縮。但尚不知米非司酮能否使人子宮肌層中縫隙連接(gap junction)增加。由于米非司酮能通過(guò)胎盤(pán)屏障,用于晚期妊娠時(shí)必須評(píng)估對(duì)新生兒可能的抗皮質(zhì)醇作用。 初步研究顯示，用于過(guò)期妊娠引產(chǎn)有良好作用，即用米非司酮200 mg，自然臨產(chǎn)增多、臨產(chǎn)時(shí)間縮短、催產(chǎn)素用量減少, 對(duì)母嬰均無(wú)不良影響；生后48小時(shí)內(nèi)新生兒發(fā)生低血糖數(shù)與安慰劑組相同。國(guó)內(nèi)近年來(lái)米非司酮用于晚期妊娠促宮頸成熟或引產(chǎn)的報(bào)道也日益增多。米非司酮用量一般為25～100 mg/d，總量約200 mg，其促宮頸成熟作用及引產(chǎn)效果明顯優(yōu)于靜脈滴注小劑量催產(chǎn)素或硫酸脫氫表雄酮（蒂洛安）。但是晚期妊娠引產(chǎn)涉及胎兒的遠(yuǎn)期安全性。根據(jù)對(duì)中期妊娠引產(chǎn)胎兒肝臟的超微結(jié)構(gòu)研究表明，米非司酮可引起子宮胎盤(pán)血流減少，造成缺氧而致胎肝細(xì)胞壞死；胎腎、肺等臟器也有類似變化，故必須慎重考慮米非司酮用于晚期妊娠催引產(chǎn)對(duì)嬰兒健康的影響。在目前尚無(wú)充足的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明對(duì)子代安全以前，對(duì)米非司酮用于晚期妊娠應(yīng)持保留態(tài)度。建議對(duì)在妊娠晚期用過(guò)米非司酮分娩的嬰兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。至于過(guò)期流產(chǎn)及胎死宮內(nèi)，不存在胎兒存活問(wèn)題，米非司酮配伍米索的方法效果肯定，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的處理方法，可以推薦使用。四、避孕目前認(rèn)為，如果將米非司酮只限于流產(chǎn)應(yīng)用，則大大低估了它的作用。作為避孕藥，它具有很大的潛能。在卵泡期應(yīng)用米非司酮，可推遲或抑制排卵，這可能是由于米非司酮對(duì)卵巢、促性腺激素的抑制作用。黃體早期用藥，可引起子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的凋亡，改變子宮內(nèi)膜的接受性與胚胎植入。這種作用可能與抑制白血病抑制因子（LIP）的表達(dá)有關(guān)。黃體期用藥，還可抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育。小劑量米非司酮即可顯示出對(duì)子宮內(nèi)膜的抑制作用而不影響下丘腦-垂體-卵巢軸。通過(guò)荷蘭豬及狒狒的實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，每日很低劑量（如≥0.5 mg/d）可防止植入甚至受精而不影響排卵及雌、孕激素分泌，也有試圖利用其內(nèi)膜效應(yīng)而達(dá)到避孕作用的研究。目前，最有希望的是應(yīng)用米非司酮作為緊急避孕藥物，其臨床效果肯定。國(guó)內(nèi)陸續(xù)報(bào)道米非司酮10、25、50 mg單獨(dú)或與雙炔失碳酯7.5 mg配伍用于無(wú)保護(hù)性生活后72～120小時(shí)的緊急避孕，均能明顯降低妊娠率。國(guó)家計(jì)劃生育委員會(huì)與WHO、創(chuàng)意基金會(huì)合作，正進(jìn)行最佳劑量及有效時(shí)間的多中心研究，不久將可得到數(shù)據(jù)。五、異位妊娠治療異位妊娠發(fā)病率隨早期診斷手段的進(jìn)步而增加, 藥物治療引起了廣大學(xué)者的興趣。藥物包括甲氨蝶呤(MTX)、米非司酮、放線菌素D。國(guó)外關(guān)于米非司酮的報(bào)道尚少。第1例按宮內(nèi)妊娠用藥未成功; 殘角子宮妊娠用650 mg治療失敗, 改用MTX成功;1例在腹腔鏡指導(dǎo)下局部注射米非司酮。一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，28例經(jīng)腹腔鏡證實(shí)的異位妊娠使用米非司酮200 mg/d、共4天，5例hCG上升, 其余下降或穩(wěn)定，其中22例經(jīng)米非司酮治療后均行手術(shù)治療。近年來(lái)國(guó)內(nèi)應(yīng)用米非司酮治療異位妊娠的資料很多，報(bào)道的治愈率都達(dá)90%左右。但這些研究均存在設(shè)計(jì)上有缺陷，樣本小，無(wú)對(duì)照組，科學(xué)性差，因而難以得出結(jié)論。最近WHO排卵后避孕專題組討論認(rèn)為，常規(guī)藥物流產(chǎn)劑量治療異位妊娠是不夠的。國(guó)內(nèi)也出現(xiàn)了大劑量應(yīng)用治療異位妊娠的報(bào)道。但是大劑量應(yīng)用米非司酮必須考慮其抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)。因此，對(duì)米非司酮治療異位妊娠這一新方法應(yīng)持慎重態(tài)度，最好進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)密的多中心臨床試驗(yàn)。六、子宮肌瘤治療子宮肌瘤為育齡婦女常見(jiàn)的良性腫瘤, 迄今病因不明。已知其生長(zhǎng)為激素依賴性。一般認(rèn)為，雌激素是刺激肌瘤發(fā)生與生長(zhǎng)的主要原因。近年證實(shí)，孕激素也是子宮肌瘤發(fā)生的啟動(dòng)因子。研究表明, 與周圍肌層相比, 肌瘤中雌激素受體(ER)與PR含量增高；肌瘤在黃體期比卵泡期有絲分裂數(shù)增多。當(dāng)促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)與孕酮同時(shí)應(yīng)用時(shí), 肌瘤無(wú)萎縮。使用抗孕激素則可能減少腫瘤生長(zhǎng)。分別用米非司酮50 mg/d (10例)、25 mg/d (10例)、 5mg/d(7例)共3個(gè)月治療有癥狀的子宮肌瘤患者，4周時(shí)肌瘤體積縮小22%，8周縮小39%，12周縮小49%；25 mg/d與50 mg/d一樣有效，但5 mg/d無(wú)效；所有患者均閉經(jīng)。血清雌二醇(E2)及雌酮(E1)與基線值無(wú)差異。黃體生成素(LH)、雄烯二酮及睪酮在治療初3周升高至2倍以上, 第4周以后恢復(fù)至正常。脫氫表雄酮(DHEA)與皮質(zhì)醇于治療12周時(shí)升高。雖臨床無(wú)多毛主訴，但不提示有抗糖皮質(zhì)激素效應(yīng)。副反應(yīng)有輕度潮熱，沒(méi)有因副反應(yīng)退出者。1例（50 mg/d）在試驗(yàn)結(jié)束主訴關(guān)節(jié)痛并有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高, 停藥后自然消失。這些不良反應(yīng)與應(yīng)用GnRH-a者中90%有雌激素過(guò)低反應(yīng)形成鮮明的對(duì)比。應(yīng)用50 mg/d的10例婦女中，6例在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)將子宮或肌瘤切除，與5例未用米非司酮的肌瘤比較，未用藥者的肌瘤中ER與PR比子宮肌層增多，用米非司酮后肌瘤與子宮肌層中PR量明顯減少, 而ER含量不變。提示，肌瘤縮小可能是米非司酮的直接抗孕酮作用。體外試驗(yàn)表明，米非司酮可直接抑制肌瘤與子宮肌層細(xì)胞；而再加入孕酮可重新激活這些細(xì)胞的生長(zhǎng)。一項(xiàng)醋酸亮丙瑞氨與米非司酮治療肌瘤的隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)表明, 米非司酮治療期間雌激素為卵泡中期水平，治療后子宮動(dòng)脈血流減少(40%)大于應(yīng)用醋酸亮丙瑞氨者(21%)。國(guó)內(nèi)報(bào)道，應(yīng)用米非司酮10～20 mg/d治療后, 肌瘤縮小40%～50%，同時(shí)血紅蛋白上升, 為手術(shù)創(chuàng)造條件。服米非司酮后血清雌激素水平正常并且肌瘤組織中ER無(wú)改變,不能除外米非司酮對(duì)肌瘤細(xì)胞有直接抗孕激素作用。其機(jī)理仍待闡明。值得注意的是，國(guó)內(nèi)近來(lái)有報(bào)道長(zhǎng)期應(yīng)用米非司酮治療子宮肌瘤發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的個(gè)別病例，由于用藥前未進(jìn)行子宮內(nèi)膜的檢查，故與藥物的關(guān)系尚難肯定。不過(guò)由于長(zhǎng)期應(yīng)用抗孕激素，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于無(wú)對(duì)抗的雌激素影響下，存在子宮內(nèi)膜增生癌變的可能，必須引起警惕。七、內(nèi)異癥治療內(nèi)異癥為育齡婦女常見(jiàn)病, 由于需要腹腔鏡確診, 故發(fā)病率常被低估。它為雌激素依賴性疾病, 在缺乏性激素情況下，如去勢(shì)、GnRH-a治療時(shí), 異位內(nèi)膜萎縮。在異位內(nèi)膜病變中均發(fā)現(xiàn)了ER與PR。藥物治療包括抑制卵巢功能及誘導(dǎo)內(nèi)膜萎縮。達(dá)那唑及GnRH-a有效, 但是由于其明顯的不良反應(yīng)使用受到一定限制。研究表明，米非司酮干擾內(nèi)膜的完整性及抑制排卵。去勢(shì)猴模型中，米非司酮拮抗外源性雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜有促有絲分裂作用。這些作用理論上可引起慢性無(wú)排卵狀態(tài)及內(nèi)膜的破壞, 對(duì)于有癥狀的內(nèi)異癥患者可能有益。有研究評(píng)估了米非司酮對(duì)內(nèi)異癥的生殖軸、癥狀與植入病灶大小的作用。應(yīng)用米非司酮100 mg/d共3個(gè)月治療6例有癥狀患者, 治療期間全部閉經(jīng)，腹痛減輕, 尿中雌、孕激素?zé)o周期變化，血中平均雌激素水平相當(dāng)于排卵周期的卵泡中期水平。停止治療后均恢復(fù)月經(jīng)，血清LH平均水平增高(P